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从加州理工到高盛银行-第3章

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1995年,我从加州理工发表的第一篇科学论文,就是说明这个模型所统合的各种现象。



'8' 我用分子生物学的方法从事蛋白质工程研究

我和Henry 和 Sela的合作,实验资料是他们提供,我自己是一个实验也不用做。生物学为何初学时感觉是很多片面的知识,因为实验是生物学的基础,生物学便是由这些实验结果基类出来的。如果只是用记忆实验结果的方式,而不去探讨为何会去做那样的实验,是无法了解其精髓而为己所用的。

蛋白质工程和一个纯生物物理模型的差别,是一定要有实验数据来证实或推翻一些假设。用已证实或推翻的假设为基础,再往上堆积。我从 1993 年到 1994 年,陆续修了一些大学部的实验课程,从最基本的 Pipetting (一种实验仪器)开始学。这是最基本的蹲马步,问题是这些学会了之后,和真正能设计自己的实验,并完成这些实验取得可信的实验结果,是两回事。

实验最恐怖的是变因太多,当你以为都想好时,可能结果跟你预期的不一样,因为还有你没想到的变量。故可能要多做几次,才看到所有没考虑到的因素。这时,一要耐心和体力,二要经费。实验是非常耗费金钱与资源的。随着实验越做越多,技巧越好,越能越快得到好的数据。所以一般的指导教授喜欢找有经验的实验研究生,如果以前没有做过实验,没有经费的指导教授是不愿意让这些学生浪费钱的。因此,我从进入 Steve 的实验室开始,无时无刻在想我要如何说服 Steve 和 Bassil 能让我做实验。

Bassil 是做化学实验出身,可以在不用仪器之下,做出很长的蛋白质。但若要更有效的做出更大的蛋白质,必须买仪器 (peptide synthesizer)。但再大的蛋白质,就的用分子生物的方法,买 Oligonucleautide 用 PCR 技术备份,再把这些 DNA 和载体 (Plasmid) 都用效素在特定的地方切,再用粘效素 (ligase) 把 DNA和载体结合。这种 Rebinant DNA 进入细胞以后,就利用细胞现成的机制,把 DNA 变成蛋白质。这个蛋白质从细胞中做出来,到纯化,到干干净净又大量的能进入试管中,做生物物理的定量研究,如 Circular Dichroism 或 NMR 核磁共震,又需要很多人力。 这就是所谓的 Genetic Engineering 基因工程,是蛋白质工程?面很重要的一环。

为了让这个蛋白质设计软件不止是个理论软件,其设计结果有实际用途,我们必须把软件设计出的蛋白质序列从实验室中做出来,然后用生物工程的仪器,如 Circular Dichroism 或 NMR 核磁共震等,测出所设计蛋白质的性质,如抗热性,稳定性,结构,等等,来看看软件设计的结果如何。软件设计的结果如果不如预期,我们便要调整软件?的参数,重新再预测新的蛋白质序列,重新再做实验,看结果如何,一直到软件?的参数能够值得信赖地预测出设计者要的蛋白质。

在我开始做实验之前,Bassil 都是用化学的方式,用 Peptide Synthesizer 把蛋白质做出来。这个方法对于小一点的蛋白质可以,但对于大到 60 个 amino acids 左右的蛋白质就不行了,因为 coupling efficiency 不够,产量太低。所以非得用基因工程的方法。我们实验室?,从来还没有人用这种方法做成功过。

我因为设计的蛋白质有 56个amino acids,起初用Peptide Synthesizer 做产量太低,根本无法量产到够做后来的测试实验。而且这种方法非常贵。我只好想办法用基因工程的方法。

我们实验室有一个学生,以前是 UC Davis 生物系大学部的高才生,她不做蛋白质设计的软件,做别的题目。我和她研究这个基因工程要如何做法。她给我画出了实验步揍,我去买了实验原料,照着她画的步揍做。一开始总是做不成,前面的几个不揍还可以,但到了粘接的步揍总是不成。我再查了其它的书,和其它实验室的朋友请教,把每个实验步揍需要的时间,非常精准地写下来。然后带着一个定时器,只要定时器一响,就算是凌晨 3:00,我也照样从床上爬起来,从宿舍走到实验室进行下一个步揍。很多时后我干脆睡在实验室。这样过了几个星期,居然被我弄成了第一个蛋白质成品。这也是我们实验室第一次用基因工程的方法做出来 – 被一个理论物理出身从没作过生物实验的人做出来。从此 Steve和Bassil对我刮目相看,不但不阻止我做实验,还尽量鼓励我多做几个。

原来以前实验室没有半个人做出成果,是因为不按照时间来。可能凌晨 3:00 该起来做下一步时,他睡到上午 8:00。或者星期五晚上,该做下一步实验是,他去吃饭跳舞。只有我这个笨蛋,愿意随身戴一个定时器,照着自然的规矩来。等我熟能生巧后,我就可以安排做实验的时间,而不必再过那种非人的生活了。

这样的日子足足过了三年。那段时间,有两次爸爸、妈妈从台北到美国来看我,我竟然抽不出时间到旅舍去会他们,他们到学校?来,我也只能匆匆跟他们打个照面。他们心疼得不得了,尤其是我妈妈,我看到她的眼睛一离开我,就在掉眼泪。

很多人也问我,Alyce,你为何一个博士花了那么久才拿到。其实,如果我愿意选一些无足轻重的题目,随便弄个计算机模型跑一跑,也可以毕业。这种博士有很多的。但我选择了硬干,从一个理论物理学家,一个生物实验都不懂,到做出实验室第一个基因工程的实验,我向一个重要却困难的题目挑战,而得到了好的成果。现在很多人知道我是台湾最历史上最年轻的女博士,一来现在大家都去念 MBA 了,二来,如果那是我入加州理工的志愿,我还可以更早毕业。

现在,「蛋白质工程」在学术界已是很红、很热的题目,可是在我起步的那时候,我却是孤独的。



'9' 蛋白质工程研究成果得奖

1997 年初,我还没有完成博士学位论文,也就是尚未毕业,但我发表的蛋白质工程相关论文,已使美国的学术界注意到我这个人。麻州理工学院有个大大有名的教授卡尔 …柏波(Carl Pabo),是诺贝尔奖评审团的委员之一。我的博士论文指导教授Steve Mayo由于只是助理教授 Assistant Professor,要升正教授,其研究成果必须得到美国研究领域最上层的认可。卡尔…柏波就是这类权威人士的代表。于是Steve Mayo便请 Carl Pabo由东岸的麻州理工学院飞到西岸的加州理工学院来亲自审核我们实验室的研究成果。

Carl Pabo来时,时间排得很紧。既有安排他的专题演讲,每个加州理工学院的教授们,尤其是年轻的助理教授,都排队要见他。应届毕业的研究生们,想继续在科学界找工作的,都抢着要当他的招待。那时因为Carl Pabo是我的博士论文指导教授请来的,而我的研究成果,和Bassil Dahiyat 的都是我们实验室研究成果的代表,我有幸和一些应届的精英研究生和Carl Pabo一起用中饭。

我向他解释我的研究题目及结果,他认为我的题目选得很好,不但把古代和现代经典的研究方法连在一起,有实验结果证实这套方法的可行性,并兼具研究及商业的价值。

以他在科学界的地位,能被他注意到,是非常不容易的。经过他一品题,身价就不祇暴增十倍了。由于柏波教授的推荐,我得了美国蛋白质学会的学术奖。这个奖颁给我这个二十出头的「黄毛丫头」,让学术界大感意外,因为这个奖在美国蛋白质学术界是很崇高的,许多人在争取,不够天分的科学家可以为它努力了一辈子还得不到。



'10' 柏波提示我走从商之路

当天下午我的博士论文指导教授 Steve Mayo 赶紧把Carl Pabo拉到他的办公室,好好地讲解他的研究成果一番。那天下午我恰好身体不舒服,先回宿舍休息。傍晚忽然来了一个电话,是Steve Mayo打来的,问我晚上去哪里吃饭。我正纳闷,因为Steve Mayo向来不打电话到我宿舍的。结果电话那头忽然转手,Carl Pabo把电话抢了过去,并说“把中间人干掉 (Let’s eliminate the middle…man)”他问我晚上可否和他单独一起用餐。

这个机会是多少人求之不得的,我当然说好,虽然我身体不舒服。

遵照他的吩咐,我替他带来一些素食,到他下榻的Athenaem去。他坐在床上打坐,我坐在和床离一段距离的书桌旁边的椅子上,和他聊天。

我当时知道以自己的能力,不论想往何处发展,总是有志者事竟成,连理论物理都能转到实验生物科技。但我对是否留在科学界,有很大的疑问。我的个性喜欢和人打交道,作研究太孤独了。我那时已经开始看华尔街日报,也觉得华尔街日报的内容很有意思。但加州理工学院是一个非常与世隔绝的地方,连商学院都没有。我不晓得原来我的性向是喜欢从商的。

Pabo告诉我,他在科学界这么久,他觉得科学界和宗教最像。如果我决定在科学界发展,他以爱才之心,愿意全力帮我。但柏波又说:“科学界的天才已够多了,天才们想出来、做出来的东西,要放到市场?,做最好的推广,让许多人能够享用,这件事也要有天才去做”。

他这话让我觉得很有意思,只是我从小到大做的都是科学家梦,现在已到了实现的边缘,这时要换一个大方向,真有点不知从何说起的感觉。

柏波教授再说:“你考虑一下我的建议罢!我有一个学生叫Philip Ma,过去在我的实验室表现得很优秀,但大学在英国牛津念生意的,一天到晚看华尔街日报,后来被招进了麦肯锡公司,居然有更杰出的表现。如果你想走这条路,我可以介绍他跟你谈谈”。

过了几天,柏波的这个学生Philip Ma菲立甫…玛,果然打电话给我。跟菲立甫一谈,我才知道在科学之外,还有一个宽广而多彩的世界,商业是一个足可与科学抗衡的行业。我也才知道了麦肯锡公司是干什么的。这些东西引起我很大的兴趣。



'11' 用蛋白质工程研究成果换取美国绿卡

1997年中,我的博士论文大纲及相关数据都已准备齐全,要写的话可以很快写完,也开始想加州理工毕业之后该做什?。这时我发现没有美国绿卡是多麻烦的一件事。不但很多奖学金,很多工作,都无法申请,而且也听说很多老板会故意拖延替你申请绿卡的程序或种类,如此他可以多用低薪留住你,使得许多移民都是廉价劳工。一个中国人,在美国只好照美国的规矩。那时我一心想在美国工作,绿卡非常关键。

那时美国也体认到高等智慧移民的有用,故开了一个新的移民种类,叫National Interest Waiver 国家利益豁免,是Alien of Exceptional Ability杰出人才的一种。

我听说加州理工的华人博士生圈中已有几个案件通过了,以上述的方式得到绿卡。我便向他们请教。原来重点是研究成果和推荐信,这个我不缺。从美国国会议员,诺贝尔奖得主,大公司老板,名教授,都不吝大力推荐。我照着这些华人朋友的范本,把这些推荐信放入。幸运的也通过了,以此获得美国绿卡。



'12' 蛋白质工程研究成果申请专利,向创投公司融资,开生物科技公司XENCOR

1997年底
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